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“免疫记忆研究新突破”-- 祁海团队发现保护B细胞免疫记忆的关键因子,为疫苗研发与疾病靶向开拓新思路

2024年06月18日

机体的免疫记忆对于抵抗感染和维持机体健康稳态至关重要。持久有效的疫苗,都要靠刺激机体产生长久而强烈的免疫记忆。然而,记忆淋巴细胞如何能持久存活、如何能长期保持其再应答能力,目前仍不清楚,成为免疫记忆调控领域亟待解决的重大科学问题。

 

2024年6月17日,来自昌平实验室、清华大学医学院、清华大学基础医学院、清华大学免疫学研究所的祁海教授团队在免疫学领域顶尖杂志《Immunity》发表了题为《High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function》的研究论文,报道发现了第一个专门维持记忆B细胞再应答能力的关键调控因子ZFP318。研究发现,在所有可与抗原结合的记忆B细胞里,只有小部分可以表达ZFP318的细胞才能有效参与二次免疫应答。不表达ZFP318的记忆B细胞线粒体功能缺陷,再次遇到抗原时会由于无法抵抗氧化应激而迅速死亡,无法参与再应答。缺失了ZFP318基因的动物,尽管可以对疫苗产生正常的一次免疫应答,但几乎完全丧失了免疫记忆功能。


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文章总结图:ZFB318保护B细胞免疫记忆力

 

祁海教授团队致力于B细胞免疫记忆调控机制的系统研究,在2017年曾鉴定发现了来自生发中心的记忆B细胞前体。在对这些细胞的转录组进行差异表达基因分析时,他们发现转录调控因子ZFP318在普通生发中心细胞中几乎不表达,但会在记忆B细胞前体和记忆B细胞群中显著上调。为了探究ZFP318在记忆B细胞中的潜在功能,作者构建了一个独特的ZFP318小鼠报告/敲除模型(Zfp318-loxP-STOP-loxP-DTR-2A-tdTomato, ZSDAT)。当来源于生发中心且表达ZFP318的记忆B细胞被白喉毒素清除后,小鼠就丧失了二次免疫应答能力。这些结果说明,表达ZFP318的记忆细胞虽然只占所有记忆B细胞的10%-20%,却是二次免疫应答的最主要贡献者。通过比较野生型和ZFP318基因敲除小鼠,作者进而发现ZFP318基因本身的缺失不会影响初次免疫应答与血清抗体滴度,却特异而显著地影响了小鼠二次免疫强度和抗体生成。进一步研究发现,在不表达ZFP318的记忆B细胞中强制表达ZFP318,可以显著提升这些细胞的再应答能力,表明ZFP318对记忆B细胞的再应答能力是充分且必要的。通过mRNA-seq分析,作者发现缺失ZFP318的记忆B细胞,表达线粒体相关基因不充分,尤其是活性氧(Reactive oxygen species, ROS)清除相关基因。与此相伴随的是线粒体膜电位和形态异常,导致它们更容易在抗原刺激后死亡。如果给ZFP318敲除小鼠腹腔注射乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine,一种活性氧清除剂),这些小鼠的二次免疫应答能力就能恢复到与野生型相当的水平。这些结果表明无法清除ROS是导致ZFP318缺陷小鼠免疫记忆丧失的主要原因。另外,作者在三类不同疫苗接种小鼠的比较分析中发现,初次接种疫苗后测量ZFP318阳性记忆B细胞的丰度,可以预测序贯接种疫苗的效果,进一步证实了ZFP318对B细胞免疫记忆力的重要性。最后作者发现B细胞受体(BCR)信号会抑制ZFP318表达,而只有T细胞的辅助信号才会在生发中心B细胞上诱导ZFP318的表达。这一结果提示,得到足够T细胞帮助的记忆B细胞,才是值得信赖、可以被唤起参与再应答的免疫记忆。

 

该项工作发现了B细胞免疫记忆力的关键调控分子,揭示了记忆B细胞再应答能力的第一个检查点及其调控机制,具有重要的理论突破意义和应用转化价值。研究结果为未来优化疫苗设计、实现持久免疫保护及免疫调节药物开发提供了新思路、新路径和新靶点。

 

昌平实验室领衔科学家、清华大学医学院祁海教授是该研究论文的通讯作者。昌平实验室副研究员王毅峰博士和清华大学医学院博士后邵雯博士为该论文的共同第一作者。清华大学医学院张林琦课题组、生命学院俞立课题组、化学系喻国灿课题组、药学院谭旭课题组对该研究项目的完成做出了重要贡献。研究项目得到了科技部国家重点研发计划(项目号:2018YFE0200300)、国家自然科学基金(项目号:31830023,81621002,31900629,32200725)、昌平实验室、清华北大生命科学联合中心、北京市科学技术委员会、北京结构生物学高精尖创新中心和新基石项目的支持。

 

 

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.05.022