学术讲座｜宗诚航教授 Charting the Cancer Evolution on the Coordinate of Somatic Mutations in Single Tumor Cells

2024年08月14日

2024年8月5日，谢晓亮主任主持召开学术讲座，本次讲座邀请到贝勒医学院宗诚航副教授进行了题为“Charting the Cancer Evolution on the Coordinate of Somatic Mutations in Single Tumor Cells”的学术报告，分享了新型单细胞技术在肿瘤细胞进化中的相关研究。

谢晓亮主任主持

宗诚航教授现任休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系副教授，宗教授的主要研究方向为新型单细胞技术的开发及在生物学研究中的应用，特别关注基于在单个肿瘤细胞中检测到的体细胞突变和表观遗传突变引起的肿瘤可塑性来表征肿瘤的进化和异质性。

宗诚航教授分享报告

讲座背景：

单碱基损伤作为一种常见的DNA损伤，会导致基因突变、表观修饰变化和基因表达的改变。一方面，测量和表征单碱基损伤主要方法为液相色谱或者染色质免疫共沉淀技术。前者需要将DNA片段消化成单个碱基，但在此处理过程中可能会引入大量的假阳性信号；后者则需要特异性抗体去识别特定种类的DNA损伤，然而目前抗体的种类较为有限，所以无法对多种DNA损伤同时进行表征。另一方面，当DNA损伤累计到一定程度后会进一步造成细胞突变，这种现象与疾病，尤其是肿瘤的发生和进化高度相关。因此，开发新型高效的单细胞测序技术对于理解肿瘤以及其他疾病的发生机制至关重要。

讲座内容：

宗诚航副教授首先介绍了基于线性拷贝和分开扩增的全基因组扩增方法（linear copy and split-based WGA，LCS-WGA）。由于单碱基损伤发生在DNA双链中的一条链上，因此相对应的等位基因频率（allele frequency）显著不同于突变的等位基因频率，证明单细胞测序数据中探测到的信号来源于单碱基损伤，而不是突变。单碱基损伤错配导致的单核苷酸变异体被定义为damage-associated SNVs (damSNVs)，C->T/G->A和T->C/A->G是其中最主要的两种damSNVs。将基因组分为以200kb为单位的区间，并且计算每个单位区间内的单碱基损伤密度。随后，通过与Hi-C数据进行比较，基因组可被分为分区A和分区B，其中分区A是基因富集区域，通常由常染色质（euchromatin）组成，分区B的基因密度较低，通常富集了异染色质（heterochromatin），分区A中的单碱基损伤的密度显著低于分区B。利用已有的单细胞转录组数据，对阿尔茨海默氏症以及自闭症患者中的差异表达基因进行分析，并将其与基因的DNA损伤密度进行关联分析，差异表达基因所对应的DNA损伤密度显著高于非差异表达基因，这些结果表明单碱基损伤在神经系统疾病的产生和发展中起到重要作用。

为了检测发生在DNA双链上的突变，宗教授介绍了另一种单细胞测序方法scNanoSeq，可对单个人类细胞中的体细胞突变进行高度精确的检测。随后，利用该方法对人乳腺癌样本进行了单细胞分析，并基于检测到的体细胞突变构建单细胞系统发育树。有趣的是，大多数肿瘤样本遵循“大爆炸”（big bang）型进化结构，表明主导克隆的快速出现。在大爆炸式扩增之后，有效的中性进化迅速在克隆清除过程中出现。乳腺肿瘤细胞的不同分型（ER,HER2,TNBC）与细胞的重编程有关，宗教授提出了一种基于二态关系的编程模型来解释不同的干细胞长度和“相变”类型的快速增殖。基于突变的单细胞肿瘤系统发育树的构建为癌症进化全景以及中性进化在产生超大规模肿瘤异质性中的作用的提供了新见解。

科研人员提问与交流

宗诚航教授此次讲座吸引了相关领域科学家、科研人员及学生参会。在讲座内容结束后，宗教授与参会人员就AD中非神经元细胞的高损伤基因、肿瘤进化中的细胞相位转变、ASD相关高损伤基因等方面展开了热烈讨论。

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