学术讲座｜李晓江教授 Genetically Modified Large Animal Models of Important Brain Diseases

2024年08月24日

2024年8月22日，谢晓亮主任主持召开学术讲座，本次讲座邀请到暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授进行了题为“Genetically Modified Large Animal Models of Important Brain Diseases”的学术报告，分享了转基因大动物模型在神经退行性疾病中应用的相关研究。

谢晓亮主任主持

李晓江教授现任暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授，广东省非人灵长类动物模型研究重点实验室主任。李晓江教授致力于研究早期神经系统发育,衰老与神经退行性疾病,利用转基因疾病动物（鼠，猪，猴）模型揭示与神经系统发育的重要基因和基因变异如何引起衰老有关的蛋白质构像异常与神经细胞死亡。

李晓江教授分享报告

讲座背景：

神经退行性疾病的一大特点是随着老龄化出现渐进性的神经细胞死亡，代表性疾病有阿尔茨海默病和帕金森病，影响的人群广泛。这类疾病在衰老过程中出现选择性的神经细胞死亡，例如亨廷顿病主要是在纹状体内神经元死亡，从而造成运动功能障碍，帕金森病是中脑黑质的多巴胺能神经元死亡。这一类疾病大多数是散发性的，但有些可以由基因突变造成，亨廷顿病是由单基因突变导致谷氨酰胺的重复值增加造成的，这为建立相应疾病的动物模型提供了基础。小鼠作为重要的动物模型，具有繁殖快、费用低、基因编辑方法多样等优势，常被作为疾病动物模型用于研究。但是基因修饰的小鼠模型很难模拟随衰老而出现的神经元死亡，基于小鼠模型的神经退行性疾病研究成果在临床转化的效率也比较低。造成这种困境的原因，是由于小鼠的脑结构、脑发育周期等与灵长类动物存在很大差别。因此，建立转基因大动物模型，对于研究神经退行性疾病的机制至关重要。

讲座内容：

李晓江教授首先介绍了猪的基因敲入亨廷顿动物模型，通过将变异亨廷顿基因序列敲入到内源性的猪细胞，从而引起神经元死亡、神经元的髓鞘脱落，还伴随着胶质细胞的增生等病理特征，而这些变化从未在小鼠模型中被观察到。利用该基因敲入的猪模型，进一步通过CRISPR/Cas9引起的同源臂重组将变异亨廷顿基因序列替换为正常人亨廷顿基因序列，同时测试了脑部直接注射及周围静脉注射AAV病毒载体携带的CRISPR/Cas9对亨廷顿疾病模型猪的治疗作用，两种方法都可以把变异亨廷顿基因序列替换为正常基因序列,并能有效治疗大动物模型的病理变化以及运动症状。

随后李晓江教授分享了在帕金森病方面的转基因猴的研究进展。PINK1 基因是已知的帕金森病致病变异基因，PINK1 功能丧失会导致帕金森病中的神经元细胞死亡。然而PINK1对线粒体自噬及功能的影响作用尚缺乏体内证据。利用CRISPR/Cas9技术建立的PINK1敲除的帕金森猴模型，发现胚胎期敲除的新生PINK1靶向猴出现严重的神经细胞死亡特性，PINK1突变猴脑中严重的神经元丢失与完全敲除PINK1基因的小鼠模型中没有神经变性形成了鲜明的对比。重要的是，PINK1蛋白仅在灵长类大脑中表达，且PINK1缺失并未造成猴脑中线粒体形态及代谢功能的改变，而是减少一系列神经功能相关蛋白磷酸化造成神经细胞死亡。李晓江教授着重比较了PINK1-Parkin介导的线粒体自噬在体外和体内模型之间存在的主要差异，并讨论了产生这些差异的原因，进而为研究PINK1、Parkin在灵长类大脑中的重要功能，并探究两者突变造成PD发病的机制以及寻找可能的治疗策略提供了新的研究思路。

最后，李晓江教授介绍了阿尔茨海默病的Tau转基因猴模型，通过慢病毒感染猴胚胎建立了转基因Tau（P301L）食蟹猴模型，该模型发生了年龄依赖性神经变性和运动功能障碍，很好的模拟了Tau蛋白异常磷酸化导致的一系列AD样病理特征。此外，Tau病变选择性地促进了Aβ的产生和脊髓中的神经变性，而在小鼠上并不能复现这种病理变化。该研究结果首次证明了Tau蛋白病变可以引发灵长类动物脊髓中的Aβ病变，为tau蛋白病变的发病机制和治疗提供了新的见解。       

科研人员提问与交流

李晓江教授此次讲座吸引了脑科学及相关领域科学家、科研人员及学生参会。在讲座内容结束后，李教授与参会人员就转基因大动物模型和原代脑组织如何应用于药物筛选，PINK1和Parkin敲除导致表型差异的机制等方面展开了热烈讨论。

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