2026年8月24日至25日，昌平实验室举办“人类基因组序列草图发表25周年”国际研讨会。会议期间，瑞典皇家科学院院士、卡罗林斯卡学院分子系统生物学教授Sten Linnarsson 接受了专访。他长期研究神经系统中的细胞类型和谱系，参与建立小鼠和人类神经系统的单细胞图谱，并发展了利用 UMI（唯一分子标识符）提高转录本定量准确性的技术。
在访谈中，他以脑癌研究为例，讨论了实验室里看似有效的线索，如何在真实患者身上得到可靠检验。
Sten Linnarsson：从单细胞图谱到临床治疗
大脑的吸引力
Linnarsson 早年投身神经科学，初衷十分简单：大脑承载着感知、情绪、认知，以及人类一切社会活动。随着研究不断深入，他的重心逐渐发生转变：怎样把科研发现转化为真正惠及患者的疗法？脑癌算不上发病率最高的癌症，治疗却极为棘手。大量在动物模型上有效的线索，应用到人体后往往难以奏效。尤其是牵涉免疫系统时，小鼠与人类的免疫应答、肿瘤微环境以及给药剂量都可能存在巨大差异。动物模型里实现的 “治愈” 仅能作为研究线索，绝不能等同于人体临床试验证据。
临床的验证
在 Linnarsson 看来，临床试验不只是最后用来检验药物有没有效果，它本身也是搞清楚治病原理的试验场。
只要符合伦理规定，研究人员就要抓紧从每一次试验里总结经验：分析病人的组织样本，对比治疗前后细胞发生的变化，再根据这些发现调整接下来的猜想。 单单依靠组织样本，只能看出两件事有关联，基因线索虽然有助于进一步找到问题的根源，却依然存在局限，但终究不能代替给患者实际用药、观察真实效果。最重要的是做好试验规划，妥善保存样本，正确看待失败。哪怕试验没有成功，也要从中提炼出新问题，继续开展研究。
可靠的数据
单细胞组学和空间技术让观察变得更精细 —— 研究者能在同一块组织里区分不同细胞的类型、状态和位置，看清肿瘤与免疫细胞如何互动。
但技术先进不等于数据可信。早期项目要把测量范围从少量细胞扩展到数百上千个，还得处理扩增带来的噪声。UMI 通过给原始分子加上追踪标记，区分真实分子与 PCR 重复信号，但效果仍受实验设计、测序深度和样本质量制约。
冻存的尸检组织是另一道坎。保存时间、细胞降解和取样部位都会影响 RNA 质量，不同脑区需要各自的处理流程。数据出来后，还要结合文献和专家经验标注细胞类型 —— 没有哪个团队能独自吃透整个大脑，标注也得随新样本、新标记不断修订。产出数据只是图谱工作的中段，让不同研究的数据可比，同样需要长期维护。
人生道路的选择
Sten Linnarsson没有走常规的学术路线做博士后，而是先创业、进入产业领域发展。这段创业管理经历，让他早早学会了团队管理、推进项目、调配资源。同时他的公司始终深耕科研，持续发表学术论文。
重回学术界后，这段特殊的产业经历，反而成了他竞聘科研岗位、申请科研经费的加分项。
他认为，产业和学术从来不是相互冲突的两条路。真正决定研究价值的，是有没有清晰的研究方向、实验结果能否重复验证，以及团队能不能把研发技术，打磨成所有人都能使用的实用工具。
从单细胞图谱到临床治疗，中间没有一条自动铺就的通道。动物模型提供机制线索，单细胞和空间技术呈现患者组织细节，临床试验则检验这些线索能否最终改善患者结局。Linnarsson 认为，下一步突破不仅取决于更大规模的数据，更取决于能否将数据采集、试验设计和因果推断置于同一循环中，使基础研究在接近真实人体的条件下持续修正自身。
Joseph Ecker：从植物开始，走到人类大脑
在Joseph Ecker的专访中，他提到人类基因组计划给了研究者一份“零件表”：我们知道基因组中有哪些基因，却还不知道它们在什么细胞、什么时间被使用。
他用“从八百到上亿”形容过去25年测序能力的跃升。从植物到人类，测序不再只是读取一段DNA序列，研究者开始能够在单个细胞中观察基因是否开启、DNA甲基化如何变化，以及这些变化与发育、衰老和疾病有什么关系。
先在植物里把方法做出来
Joseph Ecker的故事，始于拟南芥。早年，他参与了与Craig Venter团队合作的拟南芥1号染色体测序。拿到植物序列后，团队又开始追问：DNA甲基化究竟会怎样影响基因功能？为了回答这个问题，他们在植物中开发了MethylC-seq等甲基化测序方法。2008年，团队绘制出植物的全基因组甲基化图谱；到2009年，同一套技术被用于人类甲基组研究。
在他看来，这并不是一次从植物到人的突然转向。正因为先在植物中把测量方法做出来，团队才有能力把它带到更复杂的人类细胞中。一株植物，成了通向人类基因组研究的入口。
大脑成熟，也写在了甲基化图谱上
随着技术发展，Joseph Ecker的团队开始关注人类大脑中一种名为mCH的非CG甲基化。它主要出现在神经元中：人在出生后，mCH开始逐渐积累，大约持续到25岁左右。
这正是大脑神经环路持续走向成熟的关键阶段。Joseph Ecker 解释，人类在出生时，大脑神经元的总数已基本定型，出生后发生的主要变化，集中在神经元之间突触连接的重塑与调整。孤独症、精神分裂症等神经疾病也可能在这一发育窗口期显现。无独有偶，研究者也在衰老和阿尔茨海默病中观察到甲基化变化。由此，甲基化动态变化与大脑成熟进程之间的关联，成为一个极具探索价值的科学问题。然而时间上的重合，并不等于因果关系。Joseph Ecker的思路是，先绘制不同年龄段正常神经元的参考图谱，再以此为基准，和疾病状态下的神经元进行比对。哪些分子变化属于正常发育进程，哪些和病变直接相关，仍有赖长期追踪随访与功能实验加以区分验证。
从序列走向知识，AI能做什么？
今天，单个细胞可以同时产生DNA序列、遗传变异、甲基化和转录等多组学数据。数据越来越多，如何解释反而成了最难的问题。Joseph Ecker认为，AI有机会帮助研究者在大量细胞和时间点之间寻找规律，把序列信息转化为可以继续验证的问题。但AI不能自动给出疾病的答案。前提仍是建立可靠的正常细胞图谱，再将疾病样本放回相同的细胞类型和发育阶段中比较，最后用实验检验判断是否成立。
结语
从一株植物中的甲基化问题，到人类大脑中的细胞状态，Joseph Ecker走过的不是一条预先画好的路线。每解决一个测量问题，他就得以提出下一个问题。基因组学的下一步，或许不只是拥有更多序列，而是让这些序列在细胞、时间和疾病的关系中变得可以理解。