肿瘤引流淋巴结抗原特异性记忆CD8+ T细胞是PD-1/PD-L1免疫阻断治疗的真实响应者

2022年10月27日

CD8+T细胞耗竭是机体免疫系统不能有效清除恶性肿瘤的关键原因。通过靶向阻断PD-1（Programed cell death 1, PD-1）/PD-L1介导的抑制性信号通路，可以在一定程度上逆转CD8+ T细胞耗竭，控制肿瘤进展，构成了PD-1免疫检查点阻断疗法（Immune checkpoint blockade, ICB）的临床应用基础。目前，尽管该疗法在系列癌症治疗中取得了较好的效果，但仍然面临如响应癌种有限，病人的总体响应率较低及治疗后期易出现耐药抵抗等巨大挑战。因此，充分解析CD8+ T细胞抗肿瘤免疫应答的作用模式及响应PD-1 ICB的机制对进一步提升PD-1 ICB的临床响应率至关重要。

中国人民解放军陆军军医大学全军免疫学研究所、昌平实验室叶丽林教授团队与合作者利用多种小鼠肿瘤模型及肝癌患者样本，发现引流淋巴结内一定比例的肿瘤特异性CD8+ T细胞（TOX-PD-1loTCF-1+）严格符合经典免疫记忆特征，遂定义为TdLN-TTSM (Tumor Draining Lymph Node derived Tumor Specific Memory T cell)。随后通过一系列在体功能实验进一步验证了TdLN-TTSM是真正响应PD1 ICB的细胞亚群。该研究以“The primordial differentiation of tumor specific memory CD8+ T cells as bona fide responders to PD-1/PD-L1 blockade in draining lymph nodes”为题于2022年10月27日正式刊登于国际生命科学顶级期刊Cell上。

总结这项研究，其创新性主要体现在以下几个方面：1.打破了在肿瘤负荷下，只存在耗竭T细胞，不存在肿瘤特异性记忆T细胞的传统概念；2.进一步完善了PD-1 ICB的时空作用机制：即PD-1 ICB先在引流淋巴结扩增、动员TdLN-TTSM细胞分化为耗竭前体细胞，再进入肿瘤微环境（TME）发挥作用，不同类型及状态的TME可能决定这些PD-1 ICB动员过来的细胞发挥抗肿瘤作用的潜力。这一结论也提示，PD-1 ICB与靶向TME的调节因子向结合，可能导致更好的协同抗肿瘤作用；3.在外科手术清扫肿瘤淋巴结时可考虑从这些淋巴结中分选、扩增TTSM细胞，过继转输回术后病人，辅以免疫检查点治疗，可能会防止肿瘤术后复发或者转移； 4. TdLN-TTSM细胞是较处于耗竭状态的肿瘤浸润T细胞（TIL）更优的抗肿瘤过继T细胞疗法。