揭示核糖体组装因子Drg1发挥功能分子机制

2022年11月09日

2022年11月9日，北京大学生命科学学院、昌平实验室高宁研究团队于Nature Communications在线发表了题为“Structural dynamics of AAA + ATPase Drg1 and mechanism of benzo-diazaborine inhibition”的研究论文。该研究成果从结构生物学的角度揭示了真核生物中参与核糖体组装的II型AAA+ATP酶Drg1的工作机制和小分子药物benzo-diazaborine的作用机制。该研究解析了底物结合状态下的全长Drg1六聚体的高分辨结构,并结合遗传学实验，揭示了其保守motif的功能相关性。解析了不同核苷酸状态下的 Drg1六聚体复合物的高分辨结构，揭示 Drg1 六聚体在生理状态下处于平面或螺旋两种极端构象之间变换。结构和功能实验结果表明，Drg1 类似于 Cdc48/p97，很可能本质上是一种蛋白质解聚酶(unfoldase)从而发挥其生理功能。研究还解析了药物benzo-diazaborine结合状态下的Drg1六聚体的高分辨结构，结构显示benzo-diazaborine通过与D1和 D2活性中心的ATP分子形成共价键，阻碍六聚体内部的构象信号传递，将 Drg1 六聚体锁定在 non-productive 的构象。这些数据为进一步改造diazaborine 类化合物作为抗真菌的药物研发提供重要的结构信息。